Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften
Vielteilchenphysik erklärt Zelladhäsion
Forschungsbericht
28. September 2021
Wie das kooperative und kollektive Verhalten zwischen Zellen während der Zelladhäsion unter der Wirkung externer, mechanischer Kräfte entsteht, erklären Kristian Blom und Aljaž Godec in ihrer neuesten Publikation. Die Wissenschaftler am Göttinger Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie liefern damit einen mathematischen Beweis für die Existenz eines neuartigen dynamischen Phasenübergangs. Außerdem diskutieren sie, warum dieses Zellverhalten für den Gewebeumbau, Krebsmetastasen und Immunreaktionen relevant ist. (Physical Review X, 27. September 2021)
Analogie zwischen Ferromagnetismus und Zelladhäsion. Linke Spalte: 16 Spins in ferromagnetischem Material. Bei hohen Temperaturen dominiert die Entropie, so dass die Spins im gesamten Gitter zufällig nach oben oder unten ausgerichtet sind. Bei niedrigen Temperaturen, genauer gesagt unterhalb der Curie-Temperatur, dominiert die Energie, was zu makroskopisch geordneten Bereichen führt, in denen die Spins in dieselbe Richtung (nach oben oder unten) zeigen. Rechte Spalte: Ein Stück einer Zellmembran mit 16 Adhäsionsbindungen. Im Falle einer steifen Membran dominiert die Entropie, so dass die Bindungen im gesamten Gitter zufällig assoziiert oder dissoziiert sind. Bei einer geringeren Membransteifigkeit, genauer gesagt unterhalb der thermodynamisch kritischen Membransteifigkeit, koexistieren makroskopische Bereiche mit nur assoziierten bzw. dissoziierten Bindungen, die sich durch einen als thermodynamischen Phasenübergang bezeichneten Prozess bilden.
Analogie zwischen Ferromagnetismus und Zelladhäsion. Linke Spalte: 16 Spins in ferromagnetischem Material. Bei hohen Temperaturen dominiert die Entropie, so dass die Spins im gesamten Gitter zufällig nach oben oder unten ausgerichtet sind. Bei niedrigen Temperaturen, genauer gesagt unterhalb der Curie-Temperatur, dominiert die Energie, was zu makroskopisch geordneten Bereichen führt, in denen die Spins in dieselbe Richtung (nach oben oder unten) zeigen. Rechte Spalte: Ein Stück einer Zellmembran mit 16 Adhäsionsbindungen. Im Falle einer steifen Membran dominiert die Entropie, so dass die Bindungen im gesamten Gitter zufällig assoziiert oder dissoziiert sind. Bei einer geringeren Membransteifigkeit, genauer gesagt unterhalb der thermodynamisch kritischen Membransteifigkeit, koexistieren makroskopische Bereiche mit nur assoziierten bzw. dissoziierten Bindungen, die sich durch einen als thermodynamischen Phasenübergang bezeichneten Prozess bilden.
Wenn sich Zellen aneinander oder an eine extrazelluläre Matrix binden („kleben“), spricht man von „Zelladhäsion“. Dieses Phänomen ist von enormer Bedeutung für diverse biologische Prozesse. Ursprünglich wurde angenommen, dass die Biochemie der Adhäsionsbindungen bestimmt, wie stark sich die Zellen binden. Tatsächlich scheint es aber die Mechanik, insbesondere die Steifigkeit der zellulären Membran zu sein, die die Bindungskraft entscheidend beeinflusst, wenn nicht sogar dominiert. Auch wie Wechselwirkungen zwischen benachbarten Adhäsionsbindungen durch thermische Schwankungen der zellulären Membran zustande kommen, ist mittlerweile gut erforscht. Im Gegensatz dazu bleibt weiter unklar, inwieweit diese Wechselwirkungen die Stärke und Kinetik der Adhäsion regulieren. Weiter ist nicht bekannt, ob die Wechselwirkungen beeinflussen, wie die Bindungen auf die mechanischen Kräfte reagieren, die in physiologischen und pathologischen Prozessen auftreten.
Ablöse- und Anhaftungszeiten sowie der dynamisch kritische Punkt. Äußere Spalten: Ein Stück einer Zellmembran mit 16 Adhäsionsbindungen, die alle assoziiert (links) oder dissoziiert (rechts) sind. Von oben nach unten: eine steife (stiff) Membran (oberhalb der thermodynamisch kritischen Membransteifigkeit); dynamisch kritische Membransteifigkeit; eine schlaffe (floppy) Membran (unterhalb der dynamisch kritischen Membransteifigkeit). In der mittleren Spalte sind die entsprechenden freien Energielandschaften entlang des Anteils der dissoziierten Bindungen dargestellt, wobei die beiden Endpunkte den vollständig assoziierten (grüner Kreis) und den vollständig dissoziierten (roter Kreis) Zustand widerspiegeln. Unterhalb der dynamisch kritischen Membransteifigkeit ist der Übergang zu einem vollständig assoziierten/dissoziierten Zustand (und damit die linke/rechte freie Energiebarriere) immer geschwindigkeitsbegrenzend, während die detaillierte Form der freien Energielandschaft von der Membransteifigkeit abhängt. Wenn die Steifigkeit größer als die thermodynamisch kritische Membransteifigkeit ist, hat die Landschaft eine einzige Vertiefung, während sie zwei Minima aufweist, wenn die Steifigkeit kleiner als die thermodynamisch kritische Membransteifigkeit ist. Letzteres entspricht einer Koexistenz von dichten und verdünnten makroskopischen Bereichen assoziierter Bindungen. Am dynamisch kritischen Punkt (Mitte) ist die Barriere zum vollständig assoziierten bzw. dissoziierten Zustand am kleinsten, was zur schnellsten Bindungs-/Lösungsrate führt. Jenseits dieses Punktes wird der thermodynamische Phasenübergang geschwindigkeitsbegrenzend, während die vollständig assoziierten und dissoziierten Zustände daraufhin durch typische Dichtefluktuationen erreicht werden.
Ablöse- und Anhaftungszeiten sowie der dynamisch kritische Punkt. Äußere Spalten: Ein Stück einer Zellmembran mit 16 Adhäsionsbindungen, die alle assoziiert (links) oder dissoziiert (rechts) sind. Von oben nach unten: eine steife (stiff) Membran (oberhalb der thermodynamisch kritischen Membransteifigkeit); dynamisch kritische Membransteifigkeit; eine schlaffe (floppy) Membran (unterhalb der dynamisch kritischen Membransteifigkeit). In der mittleren Spalte sind die entsprechenden freien Energielandschaften entlang des Anteils der dissoziierten Bindungen dargestellt, wobei die beiden Endpunkte den vollständig assoziierten (grüner Kreis) und den vollständig dissoziierten (roter Kreis) Zustand widerspiegeln. Unterhalb der dynamisch kritischen Membransteifigkeit ist der Übergang zu einem vollständig assoziierten/dissoziierten Zustand (und damit die linke/rechte freie Energiebarriere) immer geschwindigkeitsbegrenzend, während die detaillierte Form der freien Energielandschaft von der Membransteifigkeit abhängt. Wenn die Steifigkeit größer als die thermodynamisch kritische Membransteifigkeit ist, hat die Landschaft eine einzige Vertiefung, während sie zwei Minima aufweist, wenn die Steifigkeit kleiner als die thermodynamisch kritische Membransteifigkeit ist. Letzteres entspricht einer Koexistenz von dichten und verdünnten makroskopischen Bereichen assoziierter Bindungen. Am dynamisch kritischen Punkt (Mitte) ist die Barriere zum vollständig assoziierten bzw. dissoziierten Zustand am kleinsten, was zur schnellsten Bindungs-/Lösungsrate führt. Jenseits dieses Punktes wird der thermodynamische Phasenübergang geschwindigkeitsbegrenzend, während die vollständig assoziierten und dissoziierten Zustände daraufhin durch typische Dichtefluktuationen erreicht werden.
Das haben Blom und Godec nun untersucht. Für ihre Studie haben die Göttinger Forscher den Adhäsionsprozess auf einem zweidimensionalen, dynamischen Spin-Modell mit folgenden Einflussfaktoren abgebildet: wechselwirkende Adhäsionsbindungen mit einer intrinsischen Affinität und unter Einwirken einer externen Kraft, die zu jedem Zeitpunkt auf alle assoziierten Adhäsionsbindungen gleichmäßig verteilt wird. Die Wissenschaftler liefern einen mathematischen Beweis für die Existenz eines neuartigen dynamischen Phasenübergangs, bei dem Adhäsionsdomänen am schnellsten entstehen (beziehungsweise sich auflösen) und sich die kollektive Vielteilchendynamik qualitativ verändert. Variationen in der Steifigkeit der zellulären Membran und von externen Kräften beeinflussen die Adhäsionsbindungen am stärksten in der Nähe des entsprechenden dynamischen „kritischen Punktes“.
Die Arbeit bietet neue Einblicke in die statistische Physik von Vielteilchensystemen und schlägt eine Brücke von abstrakter Physik zu zellulärer und molekularer Biologie. In Zukunft wollen Blom und Godec ein noch detaillierteres theoretisches Modell der Zelladhäsion erstellen, das Bindungen einbezieht, die sich unter Kraft verstärken – so genannte „catch-bonds“. Damit möchten sie ein tieferes Verständnis der Zelladhäsion unter Krafteinwirkung erreichen. (kb/ag)
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