Neurogenetik

Die Abteilung Neurogenetik, gegründet im Jahr 1999, wurde zum 31. März 2026 geschlossen. Seit April 2026 setzt Klaus-Armin Nave seine Forschung an der Charité – Universitätsmedizin Berlin (Abteilung Neuropathologie) fort, neben seiner Tätigkeit als Emeritus-Direktor am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (MPI-NAT).

Die elektrische Isolation von Axonen durch Gliazellen zählt zu den komplexesten Zell-Zell-Interaktionen im Nervensystem und ermöglicht die schnelle neuronale Kommunikation über große Distanzen. Meine Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die myelinbildenden Gliazellen des zentralen Nervensystems, die Oligodendrozyten, lange Axone nicht nur isolieren, sondern als überwiegend glykolytisch arbeitende Zellen auch direkt metabolisch versorgen. Zugleich stellt der aktive Lipidstoffwechsel im Myelin eine bislang übersehene Energiereserve des Gehirns dar. Im alternden Gehirn wird die für den Transfer von Pyruvat und Laktat entscheidende Ultrastruktur des Myelins häufig geschädigt und ist damit ein altersabhängiger Risikofaktor neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer (AD). Darüber hinaus habven wir gefunden, dass Oligodendrozyten selbst eine Quelle des mit AD assoziierten Amyloid-Peptids Aβ sind.

Meine Gruppe untersucht mit genetischen und zellbiologischen Ansätzen die Entwicklung und Alterung des Nervensystems sowie die Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen. Im Zentrum unserer Forschung steht seit vielen Jahren die Biologie von Gliazellen in den Leitungsbahnen von Gehirn, Rückenmark und peripheren Nerven – insbesondere Schwannzellen und Oligodendrozyten – sowie deren Wechselwirkungen mit neuronalen Fortsätzen, den Axonen.

Trotz ihrer fundamentalen Bedeutung waren zentrale Funktionen von Gliazellen im Vergleich zu Neuronen lange Zeit nur unzureichend verstanden. Erst mit molekulargenetischen Methoden, insbesondere durch zelltypspezifische Mutationen in der Maus, wurden seit den 1990er Jahren grundlegende neue Einsichten möglich. So ist ein Verständnis der Gliafunktion entstanden, das in seiner Tragweite den klassischen Entdeckungen der neuronalen Zellbiologie des vergangenen Jahrhunderts entspricht.

Eine hochspezialisierte Klasse von Gliazellen umhüllt Axone mit einer mehrlagigen, kompakten Membranstruktur, dem Myelin. Diese Myelinisierung wirkt als elektrische Isolierung und ermöglicht die schnelle und energieeffiziente Weiterleitung von Nervenimpulsen – eine Voraussetzung für normale motorische und kognitive Leistungen (Nave, 2010; Nave und Werner, 2021; Nave et al., 2023). Unsere Arbeiten am MPI-NAT haben im peripheren Nervensystem erstmals axonale Signalmoleküle identifiziert, die das Myelinwachstum von Schwannzellen steuern (Michailov et al., 2004). Die entsprechenden Mechanismen im zentralen Nervensystem sind dagegen weitgehend unbekannt. Daraus ergeben sich grundlegende Fragen: Welche genetischen Programme haben die Myelinisierung im Verlauf der Evolution hervorgebracht? Wie erfassen Oligodendrozyten die elektrische Aktivität und das Kaliber von Axonen, um die passende Myelinmenge zu bilden? Und wie werden diese Prozesse zeitlich und regional reguliert?

Myelin stellt für das Axon zugleich eine Herausforderung dar: Durch die elektrische Isolation verliert es den direkten Zugang zum extrazellulären Milieu und damit zu einer unmittelbaren metabolischen Versorgung. Tatsächlich sind myelinisierende Gliazellen essenziell für das langfristige Überleben von Axonen. Wir konnten zeigen, dass Oligodendrozyten aktiv zur Energieversorgung beitragen, indem sie ihren Stoffwechsel anpassen und Glykolyseprodukte wie Laktat dem Axon als Energieträger bereitstellen (Fünfschilling et al., 2012; Saab et al., 2016). Die enge axo-gliale Kopplung ermöglicht so eine kontinuierliche metabolische Unterstützung aktiver Axone. Darüber hinaus können Myelinlipide selbst als mobilisierbare Energiereserve dienen und zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase des Gehirns beitragen (Asadollahi et al., 2024).

Vor diesem Hintergrund verstehen wir Myelin zunehmend in drei komplementären Funktionen: als Support-System, als metabolische Reserve und als potenzieller Risikofaktor neurodegenerativer Erkrankungen. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass Störungen der Myelinstruktur und -funktion nicht nur eine Folge, sondern ein früher Risikofaktor solcher Erkrankungen sein können. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Multiple Sklerose (Schaeffner et al., 2023) und die Alzheimer-Krankheit (Depp et al., 2023). Unsere aktuellen Arbeiten weisen darauf hin, dass Oligodendrozyten selbst zur Produktion von Amyloid-β beitragen können (Sasmita et al., 2024) und damit als aktive Mitspieler in der Alzheimer-Pathologie in Erscheinung treten.

Diese funktionelle Vielschichtigkeit erfordert eine komplexe Myelinarchitektur mit nicht-kompakten Kanalstrukturen, die einen direkten Stoffaustausch zwischen Gliazelle und Axon ermöglichen (Chapple et al., 2026). Ein zentrales Forschungsinteresse gilt der Frage, wie stabil diese Versorgungsstrukturen über die Lebensspanne hinweg sind. Altersbedingte Veränderungen des Myelins, wie sie regelmäßig elektronenmikroskopisch beobachtet werden, könnten die axonale Versorgung beeinträchtigen und damit zu kognitiven Einschränkungen sowie zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen beitragen.

Durch die Analyse der Wechselwirkungen zwischen Neuronen und Gliazellen – insbesondere mithilfe genetischer Modelle im Mausorganismus – trägt unsere Forschung dazu bei, die zellulären Grundlagen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen und neue therapeutische Strategien zu entwickeln.

Asadollahi, E., Trevisiol, A., ... and Nave, K.-A. (2024). Oligodendsroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve. Nat. Neurosci. 27, 1934-1944.

Chapple, K....Nave, K.-A., and Edgar, J (2026). A Transport Route Across Myelin (TRAM) for motor-driven organelle transfer. Nat. Neurosci. in press

Depp, C., Sun, T., ...and Nave K-A (2023) Myelin dysfunction drives amyloid deposition in models of Alzheimer’s disease. Nature 618: 349-357.

Fünfschilling, U., Supplie, L.M., Mahad, D., ... and Nave, K.-A. (2012). Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature 485, 517-521.

Michailov. G., V., Sereda, M.W., ...and Nave, K.-A. (2004). Axonal neuregulin-1 regulates myelin sheath thickness. Science 304, 700-703.

Nave, K.-A. (2010). Myelination and support of axonal integrity by glia. Nature 468, 244-252

Nave, K.-A. and Werner H.B.(2021). Ensheathment and Myelination of Axons: Evolution of Glial Functions. Annu. Rev. Neurosci. 44:197-219.

Nave, K.-A., Asadollahi,E., Sasmita, A. (2023) Expanding the function of oligodendrocytes to brain energy metabolism. Curr. Opin. Neurobiol. 83:102782.

Saab, A.S., ... Kirchhoff, F., and Nave, K.-A. (2016). Oligodendroglial NMDA receptors regulate glucose import and axonal energy metabolism. Neuron 91, 119-132

Sasmita, A.O., Depp, C., ...and Nave, K.-A. (2024). Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer's disease model mice. Nat. Neurosci. 27, 1668-1674.

Schäffner, E., ...Fledrich, R., Nave, K.-A, and Stassart, R., (2023) Myelin insulation as a risk factor for axonal degeneration in autoimmune demyelinating disease. Nat. Neurosci. 26:1218-1228