Alle Organismen sind abhängig von molekularen Maschinen, die permanent in Bewegung sind, um verschiedenste Funktionen in ihren Zellen zu erfüllen. Das Hauptziel unserer Forschung ist zu verstehen, wie diese thermisch angetriebenen Nanomaschinen funktionieren und wie wir sie modulieren können, um z.B. gegen Krankheitserreger vorzugehen. Wir nutzen und verbessern die Methode der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um die Architektur und strukturellen Änderungen dieser Maschinen mit möglichst hoher Detailgenauigkeit zu visualisieren. Wir sind besonders an der strukturellen Dynamik des Ribosoms interessiert und wie Antibiotika die Dynamik dieser Proteinfabrik modulieren können.
Konformationslandschaften - Aufgrund ihrer mikroskopischen Umgebung arbeiten molekulare Maschinen nach völlig anderen Prinzipien als makroskopische Maschinen, wie wir sie aus unserem Alltag kennen. Insbesondere setzen sie mithilfe geringer externer Energie thermische Fluktuationen in große, gerichtete Bewegungen um. Um zu verstehen wie diese Nanomaschinen funktionieren, ist es daher entscheidend ihre strukturellen Änderungen, d.h. ihre Konformationslandschaft, unter physiologischen Temperaturen mit hoher Auflösung zu verfolgen. Wir verwenden und entwickeln Zeit- und Temperatur-aufgelöste Ansätze der Kryo-EM, um den vollen Arbeitszklyus dieser makromolekularen Maschinen zu „filmen“ und somit besser verstehen zu können.
Molekulare Mechanismen und Antibiotika - Wie können molekulare Maschinen mit hoherer Geschwindigkeit und Genauigkeit arbeiten, wie leiten sie Signale weiter? Um die Grundprinzipien molekularer Maschinen zu untersuchen, fokussieren wir uns hauptsächlich auf das Ribosom, die Prototyp-Maschine der Genexpression. Das Ribosom ist ein großer Komplex aus RNA und Proteinen, der die genetische Information der mRNA in die Aminosäuresequenz eines Proteins übersetzt. Wir visualisieren die Konformationslandschaft des bakteriellen Ribosoms während der Proteinsynthese, um Prinzipien der molekularen Erkennung und Bewegung zu enthüllen. Wir bestimmen Ribosomenstrukturen mit Antibiotika in verschiedenen funktionalen Zuständen, um die Wirkweise und Resistenzmechanismen von Antibiotika zu verstehen und die Entwicklung verbesserter Antibiotika zu ermöglichen. Das menschliche Ribosom ist wesentlich komplexer als das bakterielle Ribosom. Wir haben angefangen eukaryoten-spezifische Schritte der menschlichen Proteinsynthese zu analysieren, um zu verstehen, wie diese hochregulierten Prozesse die menschliche Genexpression kontrollieren.
