Beiträge des MPI für Experimentelle Medizin bis 2021

Die Charcot-Marie-Tooth Neuropathie (CMT), die häufigste vererbbare Erkrankung des peripheren Nervensystems, galt bislang als nicht behandelbar. Mittels transgener Tiermodelle konnten wir neue Therapieansätze entwickeln, die derzeit auf den Menschen übertragen werden sollen. Das eröffnet ca. 1,5 Millionen weltweit betroffenen Patienten sowie ihren Kindern mit einer genetischen Diagnose neue Behandlungsmöglichkeiten.

Nach der gängigen Lehrmeinung müssen Nervenzellen im Gehirn aktiv miteinander kommunizieren, um funktionsfähige Netzwerke zu etablieren. Neue Ergebnisse zeigen nun, dass sich Nervenzellen in einer für Lern- und Gedächtnisprozesse wichtigen Gehirnregion auch ganz ohne aktive Signalübertragung an ihren synaptischen Kontaktstellen zu normal strukturierten Netzwerken verknüpfen können.

Ionenkanäle sind Membranproteine, die bei biologischen Steuerungsmechanismen eine wichtige Rolle spielen. So verwundert nicht, dass sie auch bei Krebs eine Schaltfunktion besitzen. Der am besten untersuchte Kanal in dieser Hinsicht ist der Kaliumkanal Kv10.1, der in über 70% aller Tumorarten nachgewiesen wurde. Als Teil der Signalkaskaden, die an der Zellteilung und am Krebsgeschehen zentral beteiligt sind, wird seine Expression während der Zellteilung jeweils verstärkt oder gehemmt. Der Kaliumkanal bildet so einen neuen Angriffspunkt für die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen Krebs.

Schmerz ist ein Hauptsymptom vieler Krankheiten und weltweit der häufigste Grund für Menschen, medizinische Hilfe zu suchen. Während akuter Schmerz ein Warnsignal darstellt, bergen chronische Schmerzen große Herausforderungen sowohl für Patienten als auch für behandelnde Ärzte. Für die Entwicklung nebenwirkungsarmer und effizienter Schmerztherapien wäre die Entzifferung von Proteinen, die ausschließlich an chronischen Schmerzen beteiligt sind, von enormer Bedeutung. Am MPI für experimentelle Medizin werden Studien dazu durchgeführt.

In welcher Weise verarbeiten die knapp 100 Milliarden Nervenzellen des menschlichen Gehirns Sinnesreize und Gedanken? Diese Frage zu beantworten ist eine der faszinierendsten Herausforderungen der Neurowissenschaften. Entgegen der Lehrbuchmeinung, dass Nervenzellen Informationen durch die Raten von Aktionspotenzialen darstellen, stärken experimentelle und theoretische Befunde in zunehmendem Maße alternative Hypothesen, nach denen neuronale Codes deutlich raffinierter sein könnten und z. B. auch die zeitlichen Intervalle zwischen Aktionspotenzialen verschiedener Zellen miteinbeziehen könnten.

Die Myelinisierung neuronaler Axone durch Oligodendrozyten dient der Erhöhung der Leitgeschwindigkeit und gehört zu den komplexesten Interaktionen von Zellen im zentralen Nervensystem. Wissenschaftler des MPI entdeckten eine neue Funktion der Oligodendrozyten, die Unterstützung des Stoffwechsels von Axonen. Genetische Experimente in der Maus zeigen, dass es sich dabei um den Transfer von energiereichen Metaboliten handelt, die von glykolytischen Oligodendrozyten am Axon freigesetzt werden. Bei erblichen und erworbenen Myelinerkrankungen spielt dieser Transfer eine wichtige Rolle.

Axonales Wachstum ist während der Entwicklung des zentralen Nervensystems ein essenzieller Vorgang. Obgleich die extrinsischen Mechanismen gut charakterisiert wurden, gibt es wenig Einblick in intrinsische Signalwege, die das Axonwachstum steuern. In diesem Zusammenhang wurde die E3-Ligase Cdh1-APC als intrinsischer Wachstumshemmer in Neuronen identifiziert. Die Forschungsarbeiten am MPI für experimentelle Medizin setzen sich daher mit der Untersuchung dieses Cdh1-APC-Signalwegs auseinander.

Zur Isolierung von Axonen synthetisieren Oligodendrozyten Myelin, eine spezialisierte Membran mit einer besonderen Lipid- und Protein-Zusammensetzung. Wissenschaftler am MPI für experimentelle Medizin konnten zeigen, dass Oligodendrozyten eine physikalische Barriere aufbauen, um diese lipidreichen Membranen zu generieren. Das myelinbasische Protein bildet einen molekularen Filter, der die Diffusion von Proteinen in das Myelin reguliert. Dieser Mechanismus ist entscheidend für die anisotrope Membranorganisation im Myelin, die die Grundlage für die Bildung einer isolierenden Membran darstellt.

Eine zentrale Aufgabe der Krebsforschung ist die Entwicklung von Tumormarkern, die eine gezielte Zerstörung von Tumorzellen ermöglichen. Max-Planck-Forscher charakterisierten einen speziellen Kaliumkanal (Eag1) als Tumormarker [1,2], der in 70 % aller untersuchten humanen Tumoren vorkommt. Der Kanal wurde verwendet, um den Zelltod-aktivierenden Botenstoff TRAIL an Krebszellen zu binden. In Zellkulturen konnte so bei Eag1-positiven Prostatakrebszellen der Selbstmord angeregt werden. Auch Nachbarkrebszellen ohne Eag1 wurden abgetötet, während normale Prostatazellen nicht beeinflusst wurden.

Die schnelle Signalübertragung zwischen Nervenzellen des Zentralnervensystems erfolgt an erregenden und hemmenden Synapsen. Zuverlässigkeit und Effizienz der synaptischen Übertragung basieren auf dem korrekten molekularen Aufbau von Synapsen, der durch ein reguliertes Zusammenspiel von Adhäsions-, Gerüst-, Rezeptor- und Signalproteinen gewährleistet wird. Postsynaptische Adhäsionsproteine der Neuroligin-Familie sind als Schlüssel-Regulatoren während der Ausbildung erregender glutamaterger Synapsen bekannt. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass Neuroligine auch die Entstehung hemmender GABAerger und glycinerger Synapsen steuern.

Am MPI für Experimentelle Medizin entwickelten Wissenschaftler ein Tiermodell, in welchem bei juvenilen Mäusen über stereotaktische, unilaterale Kälteläsion im parietalen Cortex eine der Schizophrenie ähnliche Neurodegeneration induziert wird. Mit Erythropoietin (EPO) lassen sich sämtliche degenerativen Folgen dieser Läsion verhindern. Analog zeigen schizophrene Patienten nach 12-wöchiger EPO-Behandlung eine Besserung hinsichtlich Kognition und Hirnatrophie. Eine mechanistische Erklärung für die kognitiven Effekte liefert die EPO-induzierte Verstärkung der Langzeitpotenzierung im Hippocampus, einem Indikator für Lernen und Gedächtnis.

Mit ,Genchips’ kann man die Expression aller Gene gleichzeitig untersuchen. Im Gehirn von Säugern jedoch verhindert die extrem hohe zelluläre Komplexität die optimale Anwendung dieser Technik, beispielsweise für die Analyse von neurologischen Krankheitsmodellen. Dieses Problem lösten Forscher am MPI für experimentelle Medizin mithilfe transgener Mäuse, indem sie definierte Neurone mit einem fluoreszierenden Protein markierten. Mit Laser-vermittelter Mikrodissektion wird es möglich, ein vollständiges Genexpressionsprofil aus nicht mehr als 100 Neuronen zu erstellen.

SIP1 ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Entstehung des Mowat-Wilson-Syndroms beteiligt ist – einer Krankheit, bei der die normale Gehirnentwicklung des Menschen gestört ist. Um die molekularen Mechanismen der Wirkung des Sip1-Gens aufzudecken, züchteten Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen eine Mausmutante, die modellhaft für dieses Syndrom ist. In diesen Mäusen war das Sip1-Gen nur in der Großhirnrinde ausgeschaltet, während es in anderen Gewebeteilen unverändert blieb.

ALITA, die Ambulante Langzeit-Intensivtherapie für Alkoholkranke, wurde 1993 als umfassendes Forschungsprojekt entwickelt. Dieser Beitrag beschreibt den aktuellen Stand sowie die Ergebnisse und Perspektiven des ALITA-Projektes. Im Sommer 2003 wurde die monocentrische Pilot-Studie in Göttingen nach zehn Jahren und dem Einschluss von 180 Patienten erfolgreich abgeschlossen. Mehr als 50% der Patienten blieben über einen Follow-up-Zeitraum von bis zu sieben Jahren nach Therapieende abstinent. Die Arbeitslosenrate fiel von 58% auf 22%, die komorbiden psychiatrischen Störungen gingen von 60% auf 13% zurück. Eine aktuelle, videobasierte prospektive Längsschnittstudie untersucht, welche Therapieprozesse diesem Erfolg zu Grunde liegen. Derzeit beginnt eine Multicenter-Studie zur Umsetzung von ALITA auf Franchise-Basis.

Ionenkanäle sind membrangebundene Proteine, die an den verschiedensten physiologischen Prozessen beteiligt sind, wie zum Beispiel an der elektrischen Erregbarkeit von Zellen oder der Absorption und Sekretion in den Körperoberflächen, den Epithelien. Die Signale zur Aktivierung dieser Ionenkanäle sind vielfältig. Veränderungen in ihrer Funktion führen zu Störungen der physiologischen Vorgänge und können Erkrankungen hervorrufen. Auf Fehlfunktionen von Ionenkanälen zurückzuführen sind verschiedene Formen von vererbbaren Krankheiten, wie die zystische Fibrose, oder bestimmte Arten von Epilepsie, Gehörlosigkeit oder Herzrhythmusstörungen. Aufgrund ihrer wesentlichen und unterschiedlichen zellulären Funktionen sind Ionenkanäle "beliebte" Zielmoleküle biologisch aktiver Substanzen vieler Organismen. Im Labor von Heinrich Terlau versuchen die Wissenschaftler zu verstehen, wie diese Substanzen mit ihrem Zielmolekül interagieren. Schwerpunkt der Forschungsarbeit ist die Untersuchung des Wirkmechanismus von Toxinen aus Kegelschnecken, die an spannungsabhängige Ionenkanäle binden. Zielsetzung dieser Arbeiten ist es, über die molekulare Charakterisierung der Interaktion Hilfsmittel für das Studium der physiologischen Beschreibung des jeweiligen Ionenkanales zu erhalten und die Grundlagen für den möglichen pharmakologischen oder klinischen Einsatz dieser Substanzen zu schaffen.