Tempokontrolle bei der mitochondrialen Proteinproduktion entdeckt
Forschende haben aufgeklärt, wie die Produktion von Atmungsketten-Proteinen und ihr Einbau in die innere Mitochondrienmembran koordiniert werden
Auf den Punkt gebracht
- Aufeinander abgestimmt: Die Produktion von Atmungsketten-Proteinen ist mit deren Faltung und Einbau in die innere Mitochondrienmembran koordiniert.
- Pausen je nach Form: Je nachdem, welche Ausrichtung das gerade produzierte Protein in der Membran einnimmt, halten mitochondriale Ribosomen zu bestimmten Zeitpunkten während der Translation an.
- Neuer Regulationsmechanismus: Der Einbau der Atmungsketten-Proteine in die Mitochondrienmembran folgt damit nicht nur der Proteinherstellung, sondern wirkt auf diese zurück und trägt zu ihrer Steuerung bei. Diese Erkenntnis liefert ein besseres Verständnis für die Ursachen neuromuskulärer Erkrankungen.
Zellen mit hohem Energieverbrauch wie Muskel-, Herz- oder Nervenzellen besitzen besonders viele davon: Winzige molekulare Kraftwerke, auch Mitochondrien genannt. Diese übernehmen die lebenswichtige Energieversorgung in lebenden Zellen. Über die mitochondriale Atmungskette – eine Reihe großer Proteinkomplexe, die in die innere Mitochondrienmembran eingebettet sind –, wandeln sie Nährstoffe in Energie um. Mitochondrien spielen somit eine zentrale Rolle im Stoffwechsel. Funktionsstörungen können das Herz- und Nervensystem schädigen oder zu neuromuskulären Erkrankungen wie Muskelschwund führen.
Menschliche Mitochondrien sind von zwei Membranen umgeben und besitzen ein eigenes Erbgut. Dieses enthält die Baupläne für 13 wichtige Proteine der Atmungskette. Ihre Herstellung erfolgt mit eigenen Proteinfabriken innerhalb der Mitochondrien, sogenannten Mitoribosomen. Diese stellen anhand der im Erbgut gespeicherten genetischen Baupläne die Proteine her. Dabei stehen Mitoribosomen allerdings vor einer besonderen Herausforderung: Denn schon während der Herstellung eines Atmungsketten-Proteins wird die wachsende Proteinkette in ihre funktionstüchtige dreidimensionale Form gefaltet und in die innere Mitochondrienmembran eingebaut. Wie diese drei Vorgänge – Herstellung, Faltung und Einbau – koordiniert und gesteuert werden, war bisher unklar.
Exakte Choreografie der Abläufe
Ein Team unter der Leitung von Peter Rehling, Direktor des Instituts für Zellbiochemie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), und Niels Fischer, Projektgruppenleiter am Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, hat nun gezeigt, dass Mitoribosomen Membranproteine nicht mit konstanter Geschwindigkeit herstellen, sondern nach einer zeitlich exakt abgestimmten Choreografie. „Wir konnten sehen, wann das Ribosom pausiert“, erklärt Thomas Schöndorf, Erstautor der jetzt im Fachmagazin Nature Structural & Molecular Biology erschienenen Studie und Postdoktorand in Rehling‘s Team.
In Zusammenarbeit mit Ilgin Kotan und Günter Kramer von der Universität Heidelberg nutzten die Forschenden die Methode des sogenannten Ribosomen-Profilings. Damit lässt sich genau bestimmen, zu welchem Zeitpunkt eine Zelle welche Proteine herstellt. Die Wissenschaftler*innen konnten so bestimmen, an welchen Stellen die Mitoribosomen während der Proteinherstellung stoppen. Ergänzend dazu nutzten sie aufgereinigte Mitoribosomen, die bei weniger als minus 180 Grad Celsius schockgefroren wurden. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnte Valentyn Petrychenko, Co-Erstautor und Postdoktorand in Fischers Team, so sichtbar machen, wie Mitoribosomen während der Pausen und während der Proteinherstellung mit der Membran-Einbaumaschinerie zusammenarbeiten.
Neuer Regulationsmechanismus bei der Proteinherstellung
Doch was kontrolliert die Geschwindigkeit der Ribosomen? Wie die Forschenden herausfanden, ist die Ausrichtung des Proteins beim Einbau in die Membran für das Tempo entscheidend. Je nachdem, ob ein bestimmter Teil des Proteins ins Innere der Mitochondrien oder in den Zwischenraum zwischen der inneren und äußeren Mitochondrienmembran ragt, erfolgen unterschiedlich lange Pausen bei seiner Herstellung. Dadurch wird die Geschwindigkeit der Proteinsynthese an die nachfolgenden Schritte angepasst.
„Das Ribosom, die wachsende Proteinkette und die molekulare Maschinerie, die das gerade hergestellte Protein in die Mitochondrienmembran einbaut, arbeiten koordiniert zusammen. Sie verlangsamen die Proteinproduktion zu bestimmten Zeitpunkten, um die Faltung und den Einbau in die Membran zu unterstützen – wichtige frühe Schritte in der Bildung der Atmungskette, die essenziell für die spätere Energieversorgung lebender Zellen sind“, sagt Fischer. Rehling ergänzt: „Das bedeutet, dass der Einbau in die Membran und der Aufbau der Atmungskette nicht einfach auf die Herstellung des Proteins folgen, sondern auf diese zurückwirken und zu ihrer Steuerung beitragen. Dies ist ein wichtiger neuer Regulationsmechanismus, der uns nun ein besseres Verständnis für die Ursachen neuromuskulärer Erkrankungen gibt.“ (cr/nf)
(Gemeinsame Presseinformation der Universitätsmedizin Göttingen und des Max-Planck-Instituts für Multidisziplinäre Naturwissenschaften)
Die Studie wurde extern gefördert durch den European Research Council (ERC) über den Advanced Grant MiXpress sowie durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft über die Sonderforschungsbereiche SFB1565 and SPP245 und die Exzellenzstrategie (EXC 2067/1).
